A infecção pelo vírus da Aids, que atinge mais de 30 milhões de pessoas em todo o mundo, segundo dados da Organização Mundial de Saúde (OMS), traz um desafio ainda maior à saúde pública com a ocorrência de doenças oportunistas, que se desenvolvem paralelamente à infecção agravando o quadro do paciente. Entre elas, destacam-se pneumonia, tuberculose, citomegalovírus e sarcoma de Kaposi. Recentemente, pesquisadores do Instituto Oswaldo Cruz (IOC) investigam a emergência da leishmaniose como uma importante infecção oportunista ao vírus HIV tipo 1 (HIV-1).

Causada por parasitos do gênero Leishmania transmitidos ao homem por insetos flebotomíneos, a doença pode se manifestar de forma relativamente branda, provocando lesões na pele e mucosas (leishmaniose tegumentar americana), ou grave, atingindo vísceras (leishmaniose visceral). De acordo com o Ministério da Saúde, 90% dos casos de leishmaniose visceral resultam em óbito.

Victor Barreto

A imagem exibe célula do sistema imunológico infectada por parasitos do genêro Leishmania (pontos menores). O impacto epidemiológico da co-infecção é tão significativo que a OMS cogita introduzir a leishmaniose visceral como doença indicadora da Aids.

Registrada em todos os Estados brasileiros e endêmica em alguns deles, a leishmaniose acumulou, nos últimos dez anos, cerca de 400 mil casos no país, segundo dados do Ministério da Saúde. A associação entre leishmaniose e Aids é recente e apresenta um número crescente de casos no Brasil e no mundo – sobretudo na região mediterrânica da Europa, que compreende Espanha, França, Itália e Portugal.

O universo da co-infecção no Brasil é impreciso em função da escassez de estudos epidemiológicos completos sobre o tema. A partir do primeiro registro, realizado em 1987 pelo tropicalista José Rodrigues Coura, pesquisador do IOC, casos isolados passaram a ser identificados por diferentes instituições em diversas regiões do país, estimulando discussões e pesquisas científicas. Atualmente, os especialistas observam um fenômeno de sobreposição das infecções, caracterizado pela ruralização da Aids e pela urbanização das leishmanioses, que indica a emergência da doença parasitária como uma importante infecção oportunista ao HIV-1.

O impacto epidemiológico é tão significativo que a OMS cogita introduzir a leishmaniose visceral como doença indicadora da Aids.

O IOC desenvolve um projeto multidisciplinar pioneiro para o estudo da co-infecção. “Aprovado pelo Programa Nacional de Doenças Sexualmente Transmissíveis e Aids (PN-DST/Aids) do Ministério da Saúde, o projeto integra diversas abordagens para o esclarecimento da co-infecção e prevê a avaliação clínica, epidemiológica, parasitológica e virológica da co-infecção para que possam ser traçados parâmetros para diagnóstico, prevenção e tratamento”, apresenta a coordenadora do projeto, Alda Maria da Cruz, pesquisadora do Laboratório de Imunoparasitologia do IOC.

Identificação do perfil imunológico de pacientes ajuda a entender a co-infecção

A definição dos padrões imunológicos presentes em pacientes infectados simultaneamente por HIV-1 e Leishmania pode auxiliar pesquisadores a desvendar os mecanismos envolvidos na evolução da co-infecção e a identificar marcadores imunológicos de sua ocorrência – o que poderá facilitar o controle sobre o desenvolvimento dos agravos. Seguindo esta estratégia, o Laboratório de Aids e Imunologia Molecular do IOC estuda os perfis imunológicos da co-infecção, comparando-os aos padrões encontrados em indivíduos infectados somente pelo HIV-1, buscando encontrar alterações imunológicas que possam sinalizar a associação das infecções.

Gutemberg Brito

Ao comparar perfis imunológicos de pacientes soropositivos e de indivíduos co-infectados pelo HIV e por leishmânias, os pesquisadores buscam identificar marcadores que sinalizem a associação das infecções

“A partir de nossa experiência em avaliação da infecção por HIV-1 e, mais especificamente, da avaliação do repertório de células de defesa afetadas pelo vírus, utilizamos a técnica de citometria de fluxo para investigar como o sistema imune se comporta durante a co-infecção por HIV-1 e Leishmania”, apresenta a pesquisadora Carmem Gripp, coordenadora do estudo. “Assim como ocorre na infecção pelo vírus da Aids, as células do sistema imune parasitadas por leishmânias também sofrem alterações imunológicas importantes. Nós vamos estudar como esse repertório de células se comporta durante a co-infecção, avaliando o impacto da terapia antirretroviral a que os pacientes infectados pelo HIV-1 são submetidos sobre a resposta imune à infecção por Leishmania”, explica.

Com esse objetivo, o Laboratório realiza análises moleculares de vírus e parasitos encontrados em amostras de sangue de pacientes para observar in vitro a produção de antígenos que possam funcionar como marcadores imunológicos da co-infecção. “Isso é importante porque mesmo que não apresentem mais os sintomas da leishmaniose, pacientes co-infectados submetidos à terapia antirretroviral podem reapresentar a leishmaniose, devido ao impacto do tratamento anti-HIV sobre as células de defesa, que também controlam a replicação de leishmânias. Daí a importância de identificar marcadores que possam sinalizar a ocorrência de co-infecção”, Carmem esclarece.

Resultados preliminares indicam possível marcador imunológico da co-infecção

Na busca de um perfil imunológico que caracterize os pacientes infectados por HIV-1 e Leishmania, uma pesquisa desenvolvida no Programa de Pós-Graduação em Biologia Parasitária do IOC investiga um possível marcador imunológico presente em células de defesa que possa sinalizar a ativação de uma resposta imune específica para a co-infecção. “A resposta imune para Leishmania é uma e para o HIV-1 é outra. Ambas dependem de um mecanismo específico e quando os patógenos são associados verificamos novos aspectos imunopatogênicos decorrentes desta interação”, apresenta Joanna Reis Santos de Oliveira, que conduz o estudo sob orientação das pesquisadoras Alda Maria da Cruz, do Laboratório de Imunoparasitologia, e Carmem Gripp, do Laboratório de Aids e Imunologia Molecular.

Ainda em fase inicial, a pesquisa apresenta resultados preliminares animadores que apontam uma molécula de ativação presente em células de defesa como possível marcador imunológico da co-infecção. Os estudos indicam que esta molécula pode sinalizar a possibilidade de reativação da leishmaniose em pacientes assintomáticos para a doença ou em indivíduos que já tenham sido tratados clinicamente. “Os pacientes co-infectados estudados apresentam expressão extremamente elevada desta molécula de ativação, envolvida na replicação de leishmânias. Entre eles, os que manifestam clinicamente a doença, isto é, os que apresentam multiplicação do protozoário em células do sistema imune, registraram maior índice de expressão da molécula em relação aos indivíduos clinicamente tratados, que tiveram o ciclo de multiplicação de leishmânias interrompido. Por isso acreditamos que o índice de ativação desta molécula possa ser um indicador do mecanismo de regulação da replicação de leishmânias em células co-infectadas”, Joanna descreve.

Gutemberg Brito

Resultados preliminares apontam ativação de mólecula como possível indicador da replicação de leishmânias em células co-infectadas

Para confirmar esta hipótese, porém, é preciso dar continuidade ao estudo e comparar os perfis imunológicos de indivíduos co-infectados que produzem o quadro clínico da leishmaniose e daqueles que não manifestam a doença aos de um grupo de controle composto por pacientes que apresentem somente uma das infecções. Assim, será possível identificar o mecanismo imunológico regulador da multiplicação de leishmânias durante a co-infecção e entender porque determinados indivíduos co-infectados controlam a replicação do parasito e outros não. Joanna apresentará os resultados finais da pesquisa em 2008.

Pesquisas apontam proteína ligada à replicação de leishmânias em células co-infectadas

A partir de outra abordagem, o Laboratório de Imunologia Clínica do IOC estuda como a infecção por HIV-1 regula a replicação de leishmânias em macrófagos co-infectados. Os resultados de uma pesquisa básica que observou in vitro a interação entre os patógenos em células do sistema imune apontam a proteína Tat do HIV-1, envolvida no processo de replicação do vírus, como importante mediadora da proliferação de leishmânias em macrófagos co-infectados.

Instituto Pasteur

Estudo realizado in vitro aponta proteína do HIV (acima) como importante mediadora da replicação de leishmânias em macrófagos co-infectados.

Os pesquisadores observaram que a proteína Tat do HIV-1, liberada por células infectadas pelo vírus, induz a produção de substâncias moduladoras da replicação de leishmânias (TGF-β1 e PGE2), o que leva à inibição do efeito de uma substância produzida pelo sistema imune para o controle da proliferação do parasito (interferon-γ). “Essa dinâmica indica um ciclo de potencialização dos agravos, uma vez que a replicação exacerbada do HIV-1, induzida pela presença de leishmânias, resulta na superprodução e na maior liberação da proteína Tat, que por sua vez potencializa a replicação do parasito”, explica o estudante de doutorado Victor Barreto de Souza Brasil, que conduziu o estudo coordenado pelo imunologista Dumith Chequer Bou-Habib, do Laboratório de Imunologia Clínica do IOC, em parceria a pesquisadores do Instituto de Microbiologia da Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ).

A hipótese é sustentada também pela constatação de que a adição, em laboratório, da proteína Tat a macrófagos infectados por leishmânias e tratados com interferon-γ resultou em uma total reversão do efeito que o interferon-γ obteve no controle da replicação do parasito. “Esses resultados indicam que a presença da proteína do HIV-1 desencadeia a proliferação descontrolada de leishmânias através da indução de mediadores favoráveis à multiplicação do parasito e pode gerar, portanto, formas mais graves da doença. Além disso, esse mecanismo pode contribuir para a reemergência da leishmaniose em indivíduos já tratados e no aumento da carga viral de HIV-1”, Victor completa.

Agora, os pesquisadores investigam se a infecção pelo HIV-1, ou a proteína Tat do vírus, seria capaz de desativar funções microbicidas de macrófagos, permitindo o estabelecimento de infecções que normalmente não ocorrem em indivíduos não-infectados pelo HIV-1. “Acreditamos que a proteína Tat, juntamente à imunossupressão causada pela infecção por HIV-1, seja capaz de gerar um ambiente permissivo para a replicação de outros tripanossomatídeos, que podem levar à ocorrência de doenças oportunistas à Aids”, Victor conclui.

Bel Levy
08/01/2008

Permitida a reprodução desde que citada a fonte (Comunicação / Instituto Oswaldo Cruz)